Acabamos el 2022 con el sistema normativo más complaciente y el mayor apoyo social y político que el sector haya tenido jamás, pero esto se enmarca en el entorno macroeconómico más difícil de la última década.

Veamos los temas y avances más relevantes en la parte científica, de negocio y regulatoria.

Los ensayos clínicos más avanzados en nuestro sector

Empezamos con un breve repaso a los dos programas más maduros del entorno psicodélico:

La compañía británica COMPASS Pathways presentó los resultados de los ensayos clínicos de fase 2b de la terapia con psilocibina COMP360 para el tratamiento de la depresión resistente al tratamiento. Los resultados del ensayo se publicaron en noviembre de 2022 en la revista New England Journal of Medicine y se incluyen a 233 pacientes, siendo el ensayo de psilocibina publicado más grande hasta la fecha. Se administró una sola dosis de COMP360 psilocibina junto con apoyo psicológico a una de las tres dosis: 1 mg, 10 mg o 25 mg. Si bien los resultados fueron positivos, no fueron tan espectaculares como muchos esperaban, con una tasa de remisión del 20%. Además, el estudio mostró que la psilocibina es segura en pacientes con TRD, aunque se observaron algunos eventos adversos. La compañía también ha proporcionado información sobre el diseño del programa de fase 3 de COMPASS Pathways, que constará de dos ensayos cruciales para evaluar la seguridad y eficacia del tratamiento. Se espera que el programa de fase 3 inscriba a cerca de 950 pacientes en 150 sitios en catorce países. El ambicioso programa de fase 3 de COMPASS Pathways, es un hito para el desarrollo de fármacos psicodélicos en general, ya que representa la investigación clínica más madura de un psicodélico clásico

Por su parte, MAPS PBC anunció la finalización de su segundo estudio de fase 3 de terapia asistida con MDMA para el trastorno de estrés postraumático (TEPT), llamado MAPP2. El protocolo del estudio MAPP2 fue similar al del MAPP1, el primer ensayo de fase 3 de la compañía, pero se incluyó a pacientes con TEPT moderado, además de los que padecen un diagnóstico severo. La eficacia en una población menos severa tendría importantes implicaciones para el mercado total de la terapia. Los resultados del MAPP1 publicados en mayo de 2021 mostraron que el 88% de los participantes tratados con MDMA-AT tuvieron una mejora clínicamente significativa en los síntomas del TEPT y el 67% ya no cumplían los criterios para la diagnosis de TEPT. Ahora, comienza la fase de análisis y redacción de los resultados para una publicación en una revista revisada por pares y la preparación de una solicitud de nuevo medicamento (NDA) para su revisión por parte de la FDA. Se espera que la NDA se presente a la FDA en el tercer trimestre de 2023 y, si se aprueba, la reclasificación del MDMA por parte de la DEA podría tomar hasta 90 días. En general, se espera que la aprobación del MDMA-AT tenga lugar, como muy pronto, en 2024. Si se aprueba, la FDA exigirá que MAPS lleve a cabo estudios pediátricos de MDMA-AT para el TEPT. El estudio europeo de fase 3 de MAPS, MAPP3, se espera que comience la inscripción en el primer trimestre de 2023.

Aunque cae fuera del año natural 2022, cabe mencionar que MAPS anunció en enero de 2023 que su estudio confirmatorio de Fase 3 fue «exitoso».

Tendencias en la investigación de psicodélicos más allá de la salud mental

Si bien las enfermedades mentales como el TEPT y la depresión representan la punta de lanza para la investigación clínica y el desarrollo de fármacos psicodélicos, un conjunto más amplio de indicaciones ha comenzado a surgir como objeto de la investigación psicodélica.

En 2022, esa tendencia empezó a tomar forma, por ejemplo, en el estudio de las cefaleas y las enfermedades inflamatorias:

Trastornos de dolor de cabeza: Una de las tendencias ha sido el uso como tratamiento potencial para los dolores de cabeza, en particular para la cefalea en racimos. Se publicaron dos estudios pequeños con resultados mixtos: el primero encontró una reducción significativa en la frecuencia de ataques después de tres dosis moderadas de psilocibina, mientras que el segundo no encontró una reducción estadísticamente significativa en comparación con el placebo. A pesar de esto, se espera aprender más sobre el potencial terapéutico de los psicodélicos para tratar los trastornos de dolor de cabeza a medida que avanzamos en 2023. Actualmente están en marcha 4 ensayos clínicos abanderados por la Universidad de Yale, que utilizan la psilocibina para este tipo de afecciones, otro ensayo en el Hospital Universitario de Basilea con LSD y otro más, también con LSD, en el hospital holandés Canisius Wilhelmina.

Inflamación: La segunda tendencia se refiere al impacto que los psicodélicos tienen en la inflamación. Los estudios sugieren que los psicodélicos podrían actuar sobre los receptores serotoninérgicos con capacidad antiinflamatoria. La investigación preclínica sugiere que los psicodélicos pueden producir efectos antiinflamatorios incluso a dosis por debajo de las necesarias para producir una respuesta conductual. Los estudios también han explorado el posible efecto anti-neuroinflamatorio de los psicodélicos, así como los efectos sobre la liberación de proteínas inflamatorias en líneas celulares microgliales. Aunque los resultados preliminares en voluntarios sanos son inconclusos, se espera que los psicodélicos tengan aplicaciones terapéuticas novedosas si se comprueba que tienen efectos antiinflamatorios potentes en humanos, particularmente en enfermedades inflamatorias como el asma, la aterosclerosis, las enfermedades cardiovasculares y la enfermedad inflamatoria intestinal.

Ensayos clínicos acabados en 2022

En esta sección traemos los ensayos psicodélicos que finalizaron en 2022. Aunque no han publicado resultados, pronto conoceremos algunos de ellos:

MAPS

• Estudio monocéntrico, sin enmascaramiento, de secuencia aleatoria, cruzado de 2 periodos, para determinar el efecto de los alimentos en la biodisponibilidad relativa de la formulación oral de 3,4 metilendioximetanfetamina (MDMA) en voluntarios sanos. FASE 1. Terminado 4º trimestre 2022.
• Terapia con LSD para personas que sufren depresión grave. FASE 2. Terminado 4º trimestre 2022.
• Estudio aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo y multicéntrico sobre la eficacia y seguridad de la psicoterapia asistida con MDMA para el tratamiento del trastorno de estrés postraumático de gravedad moderada o superior. FASE 3. Terminado 4º trimestre 2022.
• Estudio cruzado doble ciego y controlado con placebo para evaluar los efectos psicológicos de la MDMA administrada a voluntarios sanos. FASE 1. Terminado 3º trimestre 2022.

Hospital Universitario de Basilea

• Efectos de la coadministración de MDMA en la respuesta al LSD en sujetos sanos. FASE 1. Terminado en el 3º trimestre de 2022.
• Efectos de la Dimetiltriptamina (DMT) en Sujetos Sanos: Un estudio cruzado controlado con placebo. FASE 1. Terminado en el 3º trimestre de 2022.

Instituto Psiquiátrico Estatal de Nueva York

• Seguridad y eficacia de la psilocibina para el trastorno dismórfico corporal. FASE 2. Terminado en 4º trimestre 2022.

Entheon Biomedical

• Evaluación del Efecto de la Ketamina en la Actividad Neurológica Medida por EEG Cuantitativo. Terminado 4º trimestre 2022.

Clexio Biosciences

• Estudio de CLE-100 (esketamina oral) en adición a fármacos antidepresivos estándar para el trastorno depresivo mayor. FASE 2. Terminado el 4º trimestre de 2022.

El debate sobre el rigor de los ensayos clínicos

En la última década, la reputación de los psicodélicos ha pasado de ser un tema tabú de consumo de drogas prohibidas a una maravilla médica moderna con el poder de transformar vidas. Conforme se avanza y se alcanzan hitos para integrar estas sustancias en nuestra sociedad, también aparecen multitud de retos y preguntas. Uno de los principales desafíos que esta sobre la mesa es el rigor de los ensayos clínicos con psicodélicos.

Aunque algunos desafíos son compartidos con los ensayos de psicoterapia y farmacología en general, los ensayos clínicos con psicodélicos tienen que lidiar con varias fuentes únicas de sesgo potencial.

En los años 50, los psicodélicos tuvieron un auge de investigación y se fusionaron con importantes reformas en la investigación psiquiátrica y psicofarmacológica, que introdujeron cambios paradigmáticos en la clasificación y el tratamiento de las enfermedades mentales. Sin embargo, los psicodélicos no tuvieron buenos resultados en los ensayos clínicos aleatorizados, que surgieron como el «gold standard» en la investigación farmacéutica para minimizar el sesgo.

En este momento se enfrentaban dos posiciones. Por un lado, los terapeutas psicodélicos sostenían que, para hacer bien la terapia, había que acumular experiencia personal con los psicodélicos, o como mínimo, los investigadores psicodélicos necesitaban apreciar las influencias no farmacológicas de una experiencia psicodélica, es decir, las características psicológicas y ambientales(«set and setting») que mediaban en la propia experiencia. Por otro lado, los investigadores farmacológicos contemporáneos, argumentaban que había que ser objetivo con los resultados y medir el efecto farmacológico, no la anticipación de un sujeto de investigación o la calidad de una lista de reproducción musical. Aspectos como la empatía del investigador, las señales del entorno y las expectativas psicológicas o emocionales tenían el potencial de confundir los resultados al enturbiar los datos.

Hoy en día, dos de los principales problemas en la investigación rigurosa de los psicodélicos es la falta de «ciego» en los ensayos, así como la efectividad de los efectos placebo, que pueden llevar a resultados incorrectos. En esta dirección apunta la interesante investigación del equipo de Charles Raison para administrar psilocibina a pacientes dormidos, lo que podría resolver el problema del «ciego». En la misma línea, tenemos los resultados preliminares del estudio de Boris Heifets sobre ketamina intraoperatoria en pacientes deprimidos que se someten a cirugía no cardíaca. El diseño de este ensayo es interesante porque aprovecha la legalidad y seguridad de la ketamina para responder una pregunta importante sobre el enmascaramiento y el efecto placebo. Los resultados preliminares sugieren que el efecto de la ketamina puede estar relacionado con las expectativas y la experiencia consciente del viaje con ketamina.

Veamos por último algunas algunas ideas interesantes de los expertos sobre los desafíos metodológicos en los ensayos clínicos de psicodélicos:

Asociación público-privada: Un desafío estructural para la metodología es la falta de asociación público-privada en este sector. A diferencia de otras áreas de enfermedades, como el VIH y la oncología, que han sido impulsadas por el apoyo gubernamental a los científicos, la innovación en la investigación con psicodélicos ha sido en gran parte impulsada por compañías privadas. El aumento de la financiación pública podría ayudar a aumentar y diversificar las muestras en los ensayos clínicos de psicodélicos.

La validez externa: Uno de los mayores desafíos en los ensayos clínicos con psicodélicos es la validez externa, que hace referencia a la capacidad de transferir los resultados positivos del ensayo al mundo real. La terapia con psicodélicos es compleja y no solo se trata del fármaco, sino también de la cooperación con el terapeuta y la experiencia. Estos componentes son imposibles de estandarizar, lo que hace que la cuestión de la validez externa sea aún más relevante.

El aura que rodea a los psicodélicos: Se refiere al impacto de la emoción y las expectativas en los participantes del ensayo clínico. En los estudios de psicodélicos, el simple hecho de estar en un ensayo clínico de este tipo puede ser emocionante y tener un efecto terapéutico en sí mismo, lo que puede influir en los resultados del ensayo. El aura hace referencia a la novedad, la promesa, la necesidad imperiosa de mejorar la salud mental que ha rodeado a los psicodélicos en los últimos años y que sin duda tienen un impacto real en los participantes de los ensayos clínicos.

Inversión y Negocio

2022 ha sido un año duro para las empresas del sector y además del mazazo de las fuertes caídas que hemos visto en las empresas cotizadas del sector (caídas del 90% en algunos casos), la mayoría han tenido que pisar el freno y organizar la casa, ajustando gastos y haciendo cambios en el «pipeline». Algunos ejemplos de las empresas más importantes:

• MindMed anuncia que «da carpetazo» a su candidato análogo no alucinógeno de la ibogaína, el 18-MC (MM-110).

• ATAI desacelera e interrumpe la financiación de una serie de programas, por ejemplo el desarrollo de la salvinorina A para el trastorno por consumo de sustancias, la depresión resistente al tratamiento y el dolor, de suparticipada Revixia Life Sciences.

En cuanto a la capitalización de mercado, solo tres compañías de psicodélicos (GH Research, COMPASS Pathways y atai Life Sciences) cerraron el 2022 por encima de los 1.000 millones de dólares, siendo COMPASS Pathways la más grande de ellas. Por tener una comparativa, Pfizer, una de las principales compañías farmacéuticas, cerró el año con una capitalización de mercado de alrededor de 266.000 millones de dólares.

Continuamos analizando la «salud financiera» del mercado de las empresas de psicodélicos. Una de las formas de hacerlo, es a través de las rondas de financiación levantadas durante el 2022. Comparativamente con el año anterior (2021), se ha producido una caída significativa en el número de rondas y capital levantado, habiendose registrado un total de 70 rondas de financiación en el sector (un tercio menos que en 2021), con un valor total de poco más de 520 M $, frente a los casi $2 mil millones de 2021. Cabe destacar que la mayoría de la actividad en 2022 fue en la etapa de Serie A y que los fondos de capital riesgo de fase «Seed» y Serie A se mantuvieron relativamente constantes en comparación con 2021. Sin embargo, la financiación en la Serie B y siguientes disminuyó significativamente, lo que puede deberse al gran número de empresas de psicodélicos que salieron a bolsa en 2020 y 2021. En cuanto a la tipología de startups, la mayor parte de los fondos se destinan al descubrimiento y desarrollo de medicamentos, al igual que las empresas que desarrollan tecnologías en este campo, que también reciben una cantidad significativa.

Por terminar este bloque de la parte más «business», os traemos varias noticias de M&A (Fusiones y Adquisiciones) o acuerdos entre empresas del sector:

💰 Beckley Psytech adquiere Eleusis (adquisición de toda la empresa).

💰 Cybin adquiere el programa DMT de fase 1 de Entheon Biomedical (adquisición de programa/ensayo).

🤝 PharmAla Biotech y Mindset Pharma firman un acuerdo de venta exclusiva de la psilocibina cGMP de Mindset

🤝 Mindset Pharma colabora con el McQuade Center for Strategic Research and Development (MSRD) de Otsuka Pharmaceuticals

Para este año que acabamos de empezar creemos que debido a la situación macroeconómica, aumentarán las fusiones y adquisiciones y por tanto la consolidación. Las empresas buenas que se queden sin pasta, las comprará una más grande y mejor financiada. Muchas otras, morirán o se verán forzadas a levantar rondas con una valoración inferior a la anterior (lo que se conoce como «down round»).

¿Qué dice la ciencia del «hype» del microdosing?

La investigación del microdosing de psicodélicos ha continuado durante 2022. Como ya sabíamos, hay un número creciente de estudios que desafían la veracidad de los informes anecdóticos sobre el microdosing de psicodélicos y sugieren que los efectos de la expectativa probablemente influyen los resultados autoinformados. Además, destacan las preocupaciones de seguridad asociadas con el microdosing frecuente, debido a los posibles efectos cardiotoxicos de consumir crónicamente un agonista de 5-HT2B.

Aunque varios estudios no han encontrado beneficios del microdosing, una investigación dirigida por Joseph Rootman y coautorizada con Paul Stamets, informó de mejoras en el estado de ánimo de los que practicaron el microdosing. Sin embargo, no se mencionó el potencial papel de los efectos de la expectativa. Además, se destaca que identificar una correlación entre el microdosing y una mejor salud mental no implica que el microdosing haya causado un mejor estado mental.

También cabe destacar otro estudio que investigó los efectos del microdosing en los síntomas del TDAH y que mostró mejoras a lo largo del tiempo. Sin embargo, este estudio tuvo limitaciones debido a la deserción sustancial de los participantes. En esta misma indicación, destaca el ensayo de prueba de concepto de fase 2 de dosis bajas de LSD para el TDAH que MindMed inició a principios de 2022.

Nosotros por ahora no nos posicionamos, al tener ideas mixtas sobre este tema. Esperamos aprender más sobre el microdosing a medida que publiquen resultados los estudios que hay en marcha. Además del ensayo de Mindmed mencionado anteriormente hay varios estudios en marcha que utilizan bajas dosis principalmente de psilocibina y LSD para distintas indicaciones como efectos cognitivos, efectos en voluntarios sanos o disfunciones emocionales en Parkinson.

Política y Legislación sobre psicodélicos

2022 ha sido un año donde las políticas sobre drogas psicodélicas siguieron acelerándose, siendo Norteamérica el lugar más activo en este sentido. En esta sección repasamos brevemente varias iniciativas y temas clave en Estados Unidos, Canadá y Europa.

EE.UU.

En cuanto a EE.UU cabe mencionar un artículo publicado en JAMA en diciembre de 2022 prediciendo que la mayoría de los estados de EE.UU legalizarán los psicodélicos alrededor de 2034-2037. Esto se debe a que se espera que la reforma de la política de drogas psicodélicas siga una trayectoria temporal y geográfica similar a la de las reformas de la marihuana en la mayoría de los cincuenta estados. California, Oregón y DC, por ejemplo, fueron los primeros estados en aprobar legislación sobre marihuana medicinal a mediados o finales de la década de 1990 y hoy son el epicentro de iniciativas de reforma y éxitos en la política de drogas psicodélicas. Destacamos dos iniciativas a nivel estatal que surgieron o avanzaron en 2022. La Natural Medicine Health Act de Colorado y el programa de servicios de psilocibina de Oregón. La NMHA crea un programa estatal supervisado de terapia con psilocibina que debería estar listo para 2024, mientras que Oregón enfrenta dificultades financieras para su sección de servicios de psilocibina debido a un déficit presupuestario y una disminución en el número de votantes.

Más allá de las iniciativas de reforma sobre drogas psicodélicas a nivel local o estatal, en 2022, surgieron diversas iniciativas para reformar las políticas federales sobre drogas psicodélicas. Veamos algunas de ellas:

Grupo de trabajo Federal: creado para supervisar y abordar numerosas cuestiones complejas asociadas con «sustancias emergentes», en referencia a la psilocibina y la MDMA.

Ley de Terapias Innovadoras: con el objetivo de reducir las barreras a la investigación y el acceso a los psicodélicos.

El Grupo del Congreso para el Avance de los Tratamientos Clínicos Psicodélicos (PACT): con la participación de una amplia gama de grupos, sus objetivos incluyen aumentar la concienciación sobre las PAT entre los miembros del Congreso, apoyar el aumento de la financiación federal para la ciencia psicodélica y examinar los impedimentos normativos a la investigación psicodélica.

Para cerrar la parte de EE.UU, también destacamos la continuación de los esfuerzos de despenalización a nivel local en California y la creciente demanda de regulación en torno a la telemedicina de ketamina en casa.

CANADÁ

Canadá ha sido un centro para la industria y la defensa de la psicodelia durante varios años y 2022 ha servido para avanzar en ciertos aspectos.

Programa de Acceso Especial (SAP). La Agencia de Salud de Canadá, Health Canada, anunció en diciembre de 2020 su intención de hacer cambios en el Programa de Acceso Especial (SAP, por sus siglas en inglés), con el fin de permitir el acceso a ciertas drogas restringidas, incluyendo los psicodélicos. Aunque, en enero de 2022, se anunciaron los cambios, se estableció que solo se permitirá el acceso a psilocibina y MDMA a través del SAP, y solo en casos de emergencia para pacientes con enfermedades graves o potencialmente mortales, cuando las terapias convencionales hayan fallado o no sean adecuadas o no estén disponibles en Canadá. El acceso se otorga por caso y no habrá garantía de acceso a drogas restringidas. La agencia también enfatizó que esto no se interpreta como un movimiento hacia la legalización o despenalización más amplia. Los pacientes que obtengan acceso a estas drogas no necesitarán buscarlas por su cuenta, ya que los proveedores aprobados por Health Canada se encargarán de suministrarlas a los proveedores de atención médica de los pacientes. A pesar de ser visto como un paso en la dirección correcta, poco después de la implementación de las nuevas regulaciones, los solicitantes comenzaron a tener sus solicitudes denegadas por Health Canada, por lo que algunos pacientes y proveedores de atención médica han presentado una demanda contra el Gobierno canadiense y el Ministro de Salud, argumentando que las limitaciones de acceso violan la sección 7 de la Carta de Derechos y Libertades de Canadá, que garantiza el derecho a la vida, la libertad y la seguridad de la persona.

Alberta se convirtió en la provincia en regular las terapias asistidas con psicodélicos en Canadá.

Por su parte, British Columbia despenalizó la posesión de determinadas cantidades de sustancias controladas, incluida la MDMA.

Por último cabe mencionar la publicación por parte de Health Canada de una guía para la gestión de riesgos en los ensayos clínicos con psicodélicos. En esta guía se reconoce el creciente interés en la psicoterapia asistida con psicodélicos y establece pautas de «best practice» para los ensayos clínicos debido a los posibles riesgos psicológicos y físicos a los que se enfrentan los participantes. Se incluyen cosas como la capacitación adecuada de los terapeutas, presencia de dos terapeutas durante la administración de la droga, obligación de reportar cualquier reacción adversa grave e inesperada a Health Canada o que el contacto físico entre el terapeuta y el participante sea no íntimo y no sexual.

EUROPA

En Europa hay un interés creciente en la reforma de políticas de drogas psicodélicas a nivel de los Estados Miembros y de la UE. En la sección vamos a destacar por un lado la apertura en Londres en mayo de 2022 de un centro de investigación psicodélica con participación del Servicio Nacional de Salud (NHS). Se trata del Centro de Investigación e Innovación en Salud Mental creado conjuntamente por El Instituto de Psiquiatría, Psicología y Neurociencia de King’s College London, la Fundación del Servicio Nacional de Salud de South London y Maudsley, y COMPASS Pathways. El objetivo es acelerar la investigación psicodélica y desarrollar nuevos modelos de atención para la salud mental en el Reino Unido. Además de acelerar las terapias psicodélicas emergentes, apoyará la formación y certificación de terapeutas, evaluará la evidencia del mundo real y prototipará tecnologías digitales para permitir modelos de atención personalizados, predictivos y preventivos.

Por otro lado, cabe resaltar el caso de la Alianza Europea de Acceso e Investigación Psicodélica (PAREA), que también vió la luz el pasado 2022. Esta coaliación tiene como objetivo impulsar un cambio sistémico al más alto nivel, en relación al despliegue de tratamientos psicodélicos a nivel de la UE.

La UE es el segundo mercado más grande del mundo de medicamentos, sin embargo, todavía está rezagada en la política y regulación de los psicodélicos, aunque la investigación está floreciendo. PAREA está formada por grupos de defensa de los pacientes de la UE, organizaciones profesionales, fundaciones psicodélicas y agentes de la industria. Esta colaboración es especialmente interesante porque hay importantes oportunidades políticas en el proceso de regulación de la UE en las que los tratamientos psicodélicos podrían ser el centro de atención, incluyendo la revisión de la estrategia farmacéutica y la mejora de los ensayos clínicos en Europa. Además, la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) ya está apoyando a varios desarrolladores de fármacos psicodélicos y planea dos actividades significativas en 2023. PAREA seguirá educando a los responsables políticos y pidiendo a Europa que se prepare para el despliegue de tratamientos psicodélicos. A pesar de ir rezagados respecto a nuestros homólogos transatlánticos, Europa se está poniendo al día rápidamente y pensamos que pronto empezará a establecer normas reguladoras para los tratamientos psicodélicos 🤞.